Kræftens signalveje (pathways)

Indhold:

Kort resumé (scroll ned)
Gennemgang af signalveje (scroll ned)
Oversigt over præparater der blokerer de enkelte signalveje (rul til)
Links (rul til)

Kort resumé om kræftens signalveje

Kræftens signalveje symboliseret ved and, der pjasker i vand, så man dårligt kan se den.

Grundprincippet – kræftens ødelagte kontakter:

Kræftceller overlever og vokser ved at misbruge kroppens normale interne kommunikations-systemer, de såkaldte signalveje (pathways). Man kan forestille sig, at kræftcellens indbyggede speedere for vækst sidder fast, mens dens sikkerhedsbremser er i stykker.

Strategien – at ramme de svage punkter:

Denne sektion giver et overblik over stoffer – både genanvendte lægemidler og kosttilskud – der undersøges for deres evne til at reparere eller blokere disse fejlslagne signaler. En effektiv strategi er oftest at kombinere flere stoffer, så kræftcellen angribes fra flere vinkler på én gang.

Formål og advarsel:

Formålet er at give viden og inspiration til en samtale med en kvalificeret behandler.

Oversigterne er et værktøj til dialog og må aldrig betragtes som en guide til selvbehandling.

Hvad er en signalvej

Kræftens signalveje symboliseret ved skitse af celle med en masse tråde der fører til denne. Alle forsynet med symbolske nøgler. Lys blå baggrund.

Kræftceller er ikke bare celler, der deler sig ukontrolleret; de er også mestre i at “kortslutte” eller “kapre” kroppens normale interne kommunikationssystemer. Denne kommunikation sker via et komplekst netværk af “signalveje” (pathways), der fungerer som tænd/sluk-kontakter for stort set alle funktioner i en celle, herunder vækst, overlevelse og stofskifte.

Hvorfor er signalveje vigtige

I en rask krop er disse signalveje stramt regulerede. I en kræftcelle er de ofte låst i en permanent “tændt” eller “slukket” tilstand, hvilket driver sygdommen. At forstå disse veje er nøglen til at forstå mange moderne, målrettede behandlingsstrategier – både de konventionelle og de supplerende (komplementære). Når der i oversigterne nævnes, at et stof “hæmmer mTOR” eller “påvirker NF-kB”, er det disse signalveje, der henvises til.

Centrale signalveje

Kræftens signalveje symboliseret ved skitse af celle med lilla omrids. Farvede tråde fører mod denne. Små cirkler viser blokeringer. Sort baggrund.

Herunder listes de mest centrale signalveje, du vil støde på i oversigterne, med en ultra-kort beskrivelse af deres primære rolle i kræft. (Dette uddybes længere nede i teksten).

PI3K/Akt/mTOR: En fundamental “speeder” for cellevækst og overlevelse.
MAPK/ERK: En anden fundamental vækst- og delings-“motor”, ofte aktiveret af mutationer.
Wnt/β-catenin: En primær “del dig”-signalvej, der er afgørende for celledeling og stamceller.
Hedgehog: Et “foster-program”, der, når det genaktiveres forkert, driver ukontrolleret vækst.
Notch: Et “stop modning”-signal, som kræftstamceller misbruger til at forblive aggressive.
NF-κB: Den centrale “alarmknap”, der starter og vedligeholder den inflammation, som kræft kan trives i.
STAT3: “Oversætteren”, der omdanner inflammations-signaler til beskeder om cellevækst.
TGF-β: En “dobbelt-agent”, der først kan hæmme kræft, men senere kan fremme spredning.
AMPK: Cellens “nødbremse” og energisensor, der aktivt modvirker vækst.
Hippo-YAP: Kroppens “bygningsinspektør”, der skal stoppe celledeling, når et organ har den rette størrelse.
VEGF: Den primære “bestillings-seddel”, som tumorer bruger til at få bygget nye blodårer.

Gennemgang af de enkelte signalveje

Overordnet gennemgang af de enkelte signalveje:

1. Primære vækst- og overlevelsesveje (speedere)

1.1 PI3K/Akt-signalvejen

Kræftens signalveje symboliseret ved et pastelfarvet skitse af celle med flere farvede veje der fører dertil.

Man kan tænke på PI3K/Akt-signalvejen som en af de kraftigste speedere for cellevækst. I normale celler sørger en effektiv bremse (et “tumor-bremse-gen” kaldet PTEN) for, at speederen kun aktiveres, når det er nødvendigt.

I mange kræftformer er denne bremse i stykker, så speederen sidder fast i bund og giver konstant signal om vækst, ofte via mTOR-signalvejen.

At hæmme PI3K/Akt er derfor et af de vigtigste mål i moderne kræftbehandling.

1.2 MAPK/ERK-signalvejen

Kræftens signalveje symboliseret ved lys cellelignende figur med farvede tråde. Mørk baggrund.

Dette er en anden af kroppens helt centrale vækst-“motorer”. Det er en kædereaktion af proteiner (RAS -> RAF -> MEK -> ERK), der sender et signal fra cellens overflade ind til kernen om, at den skal vokse og dele sig.

I mange kræftformer (f.eks. modermærkekræft og tarmkræft) er et af “tandhjulene” i denne kæde (f.eks. BRAF eller KRAS) muteret, så motoren kører i højeste gear hele tiden.

Målrettet medicin som BRAF-hæmmere er designet til at blokere denne specifikke kædereaktion.

2. Genaktiverede udviklingsveje (foster-programmer)

2.1 Wnt/β-catenin-signalvejen

Kræftens signalveje symboliseret ved skitse af 6 ujævne farvede celleagtige figurer, med pile imellem sig. Lysblå baggrund.

Dette er en fundamental signalvej, der er afgørende for celledeling, især i stamceller og i tarmens slimhinde. Man kan tænke på den som en “kopi-maskine”, der i raske celler er slukket det meste af tiden.

I mange kræftformer, især tarmkræft, er “kopi-knappen” låst i bund, så cellen får konstant signal om at lave kopier af sig selv.

At hæmme denne vej er en strategi til at stoppe den ukontrollerede celledeling.

2.2 Hedgehog-signalvejen

Kræftens signalveje symboliseret ved farvede bølgende figurer i forskellig højde med sort baggrund.

Dette er en af kroppens mest fundamentale udviklings-signalveje. Man kan tænke på den som et slags “foster-program”, der er absolut afgørende, når et foster skal udvikle sig, og organer skal formes korrekt. I en rask voksen krop er denne signalvej slukket i de fleste væv, da “bygge-arbejdet” er færdigt.

Problemet opstår, når kræftceller finder en måde at genaktivere dette gamle foster-program på. Når Hedgehog-signalvejen er tændt i en voksen celle, giver det den primitive og aggressive egenskaber. Cellen begynder at opføre sig som en foster-celle igen med evnen til hurtig, ukontrolleret vækst og til at danne sit eget støttevæv (stroma).

Denne kapring af signalvejen ses især ved visse kræftformer som basalcellekræft (en hudkræfttype) og medulloblastom (en type hjernetumor). Strategier, der hæmmer Hedgehog-signalvejen, sigter mod at slukke for det “forkerte” signal og tvinge kræftcellerne til at stoppe deres primitive vækst.

2.3 Notch-signalvejen

Kræftens signalveje symboliseret ved et nærbillede af et rødt signallys eller anden form for rødt lys.

Dette er en fundamental signalvej for direkte celle-til-celle-kommunikation, som er afgørende for at bestemme en celles skæbne – især om den skal forblive en umoden stamcelle eller udvikle sig (differentiere) til en specialiseret, normal celle. Man kan tænke på det som cellens “stop modning”-signal.

I mange kræftformer, især i de aggressive kræftstamceller, er Notch-signalvejen “kapret” og holdes konstant aktiv. Dette forhindrer kræftstamcellerne i at modne og dø, som de burde. I stedet låses de fast i en evig “ung”, selvfornyende og aggressiv tilstand, hvilket er en af de primære årsager til resistens over for behandling og tilbagefald af sygdommen.

At hæmme Notch-signalvejen er derfor en strategi, der sigter mod at tvinge kræftstamcellerne til at modne og dermed miste deres udødelige egenskaber. Flere kosttilskud (som Curcumin, EGCG og Resveratrol) undersøges for deres evne til at dæmpe denne signalvej.

3. Inflammation og immun-interaktion (røgslør og forræderi)

3.1 NF-κB-signalvejen

Kræftens signalveje symboliseret ved skitse af celle med en masse uforståelig tekst. Hvid baggrund.

Dette er kroppens primære “alarm- og inflammations-system”. I en sund krop aktiveres NF-kB kortvarigt for at bekæmpe en infektion eller skade. I mange kræftformer er NF-kB-signalet blevet “kapret” og er kronisk tændt.

Dette skaber en vedvarende, lavgradig (mild) inflammation i og omkring tumoren, som fungerer som vækstfremmer for kræftcellerne, hjælper dem med at vokse, overleve og danne nye blodkar.

Mange anti-inflammatoriske kosttilskud (som Curcumin og Boswellia) virker primært ved at dæmpe denne signalvej.

3.2 STAT3-signalvejen

Kræftens signalveje symboliseret ved tegning af celle i hvidt med en masse uforståelig tekst i og omkring. Blå baggrund.

STAT3 fungerer som en “oversætter” eller “mellemmand” inde i cellen. Den tager imod signaler udefra – især fra inflammatoriske signalstoffer (cytokiner) – og oversætter dem til beskeder inde i cellekernen om at overleve, dele sig og modstå angreb.

I mange kræftformer er STAT3 overaktiv og hjælper dermed kræftcellen med at udnytte inflammation til sin egen fordel.

At hæmme STAT3 er en måde at klippe denne skadelige kommunikationslinje over.

3.3 TGF-β-signalvejen

Kræftens signalveje symboliseret ved diodelys i gyldne farver med en vandret turkis streg igennem.

Denne signalvej er en af de mest komplekse og har en slags “Dr. Jekyll & Mr. Hyde”-dobbeltrolle i kroppen. I normale celler og i tidlige stadier af kræft fungerer TGF-β (Transforming Growth Factor-beta) som en bremse. Den udsender signaler, der hæmmer cellevækst og forhindrer ukontrolleret deling, og den hjælper med at holde væv i balance.

I senere og mere aggressive kræftstadier sker der ofte en “kortslutning”. Kræftcellerne bliver resistente over for TGF-β’s bremse-signal. I stedet begynder de at misbruge signalvejen til deres egen fordel. Den samme signalvej, der før var en bremse, bliver nu til en kraftig speeder for metastase (spredning). Den hjælper kræftcellerne med at invadere nyt væv og skabe et miljø, der undertrykker immunforsvaret.

At ramme denne signalvej er derfor en avanceret strategi. Målet er ikke altid bare at blokere den, men at forsøge at genoprette dens oprindelige bremse-funktion eller specifikt at blokere for dens evne til at fremme spredning. Dette er et aktivt forskningsområde i kampen mod metastaser.

4. Vævets kontrolsystemer (“bremser og sensorer”)

4.1 AMPK-signalvejen

Kræftens signalvej symboliseret ved kig mod trætoppe, hvor der stråler gyldent lys fra.

Hvor de fleste andre signalveje fungerer som speedere, er AMPK-signalvejen kroppens nødbremse og energisensor. Den bliver aktiveret, når cellen er ved at løbe tør for energi (lavt ATP-niveau).

Når AMPK er tændt, gør den to ting: den slukker for energikrævende processer som cellevækst (bl.a. ved at hæmme mTOR), og den tænder for processer, der skaber energi.

Lægemidler som Metformin og kosttilskud som Berberin virker i høj grad ved at aktivere denne “nødbremse”, hvilket skaber en metabolisk krise i kræftceller.

4.2 Hippo-YAP-signalvejen

Kræftens signalveje symboliseret ved et gittertårn set nedefra mod en blå og lilla mørk himmel.

Denne signalvej fungerer som kroppens “bygningsinspektør” og er afgørende for at kontrollere et organs størrelse via en fundamental mekanisme kaldet “kontakt-hæmning” (contact inhibition). I et sundt væv, hvor cellerne står tæt, er Hippo-signalvejen “tændt”. Den sender konstant et “STOP!”-signal til et protein ved navn YAP, som derfor holder sig i ro og ikke starter celledeling.

Mange kræftceller er mestre i at slukke for denne “bygningsinspektør”. Når Hippo-signalvejen er slukket, modtager YAP aldrig stop-signalet. Den bliver i stedet overaktiv, trænger ind i cellekernen og tænder for en lang række gener, der fremmer aggressiv celledeling og overlevelse. Cellen har dermed mistet sin evne til at mærke, at der ikke er mere plads, og den fortsætter med at dele sig ukontrolleret.

Denne signalvej er særligt vigtig ved lungehindekræft (mesotheliom), men den er også overaktiv i mange andre kræftformer som f.eks. lever- og tarmkræft. At finde måder at genaktivere Hippo-bremsen eller direkte fange den overaktive YAP er et meget aktivt forskningsområde for at genskabe cellernes normale stop-mekanisme.

5. Specifikke funktioner (bestillings-sedlen til nye blodårer)

5.1 VEGF-signalvejen

Kræftens signalveje symboliseret ved bølgende streger i turkis og rød mod mørk baggrund.

Denne signalvej er kroppens primære system til at danne nye blodårer – en proces kaldet angiogenese. Man kan tænke på signalstoffet VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) som en “bestillings-seddel”. I en sund krop bruges den f.eks. til at bestille nye blodkar i et sår, der skal hele. Når såret er helet, stoppes bestillingerne.

Kræfttumorer har brug for en konstant forsyning af ilt og næring for at kunne vokse. Derfor “kaprer” de denne mekanisme og begynder at masseproducere og udsende VEGF-“bestillingssedler”. Dette snyder kroppen til at bygge et permanent netværk af nye, ofte kaotiske, blodårer direkte ind i tumoren, hvilket giver den alt det brændstof, den skal bruge for at vokse aggressivt.

En “anti-angiogenese”-strategi handler derfor om at blokere for denne proces. Ved at hæmme VEGF-signalvejen forhindrer man tumoren i at sende sine “bestillingssedler” ud. Uden nye blodårer kan tumoren ikke vokse sig stor, og den bliver “sultet” for ilt og næring.

Kommentar:

Der er tæt relation mellem VEGF-signalvejen og Angiogenese, der er beskrevet under Energiveje. Forskellen er:

VEGF-signalvejen: er selve ordren eller “bestillingssedlen”, som kræftcellen sender ud. Det er en informations-vej.
Angiogenese: er selve processen med at bygge de nye blodårer som resultat af ordren. Det er en fysisk energi/ forsynings-vej. Se også Bloker kræftens energiveje

Konklusion

Kræftens signalveje symboliseret ved blå celler på sort baggrund. de 4 har kontakt via grønne tråde

Forståelsen af disse komplekse signalveje har revolutioneret kræftbehandlingen. I stedet for kun at se på kræft som en sygdom, der skal slås ihjel med bredspektret kemoterapi, kan man i stigende grad se den som et system med en række “kortsluttede” tænd/sluk-kontakter.

De metaboliske strategier, der er beskrevet her og på de øvrige sider under emnet: Metaboliske tilgange – bloker signalveje, sigter mod at ramme og normalisere netop disse signalveje.

Da kræftceller ofte er dygtige til at finde omveje, er en kombination af stoffer, der rammer flere forskellige signalveje samtidigt, ofte den mest lovende tilgang.

Denne viden tjener som et fundament for en kvalificeret dialog med en behandler om mulige supplerende strategier.

Advarsel

Dette er på ingen måde en opfordring til selvbehandling. At eksperimentere med behandling på egen hånd, uden professionel vejledning, kan være ineffektivt og potentielt farligt.

Indhold:

Kort resumé (rul til)
Gennemgang af signalveje (rul til)
Oversigt over præparater der blokerer de enkelte signalveje (scroll ned)
Links (rul til)

Strategier grupperet efter signalvej

Kræftens signalveje symboliseret ved blå celle på blå baggrund.

Denne oversigt grupperer stofferne efter, hvilken signalvej de primært påvirker.

Inden for hver gruppe er stofferne listet i en vejledende rækkefølge, hvor:

De mest veldokumenterede, potente eller centralt virkende stoffer er nævnt først.

Dette er gjort for at give et hurtigt overblik over de mest anerkendte stoffer for hver signalvej, men rangeringen er ikke absolut, da mange stoffer virker på flere måder. Og der til stadighed kommer nye forskningsresultater til.