Metaboliske principper i kræftbehandling

Om kræftcellers særlige appetit – og hvordan man formentlig kan bruge det imod dem. Eller hvorfor vores valg af kost måske ikke er helt så ligegyldigt som man kunne tro. (Illustrationer skal betragtes som vignetter).

Indhold, Sektion 1:

1. Kræftcellers særlige energibehov (scroll ned)
2. Warburg-effekten (rul til)
3. Hvilke energiveje prøver man at ramme (rul til)
4. Kræftens “nabolag” spiller også en rolle (rul til)
5. Nye behandlinger er på vej (rul til)
6. Kan man sulte kræft med diæt (rul til)
7. Konklusion – Fremtiden (rul til)
8. Referenceliste til teksten (rul til)

Sektion 2:

1. Omfattende referenceliste til emnet som helhed (rul til)

Kort Resumé: Kan kræft sultes – Om metabolisk kræftbehandling

Warburg-effekten:

Kræftceller har en særlig måde at skaffe energi på, kendt som Warburg-effekten, hvor de primært bruger sukker (glukose) til at vokse hurtigt, selv når der er ilt til stede. Denne “særlige appetit” adskiller dem fra normale celler og åbner døren for nye behandlingsstrategier.

Dr. Thomas Seyfried:

Forskere og pionerer som Dr. Thomas Seyfried argumenterer for, at kræft i bund og grund er en metabolisk sygdom, og at man kan udnytte kræftcellers sårbarhed ved at målrette deres energiveje.

Hvad er hovedideen

1. Ram kræftcellers energikilder: Kræftceller er stærkt afhængige af glukose og glutamin. Ved at begrænse adgangen til disse næringsstoffer kan man potentielt hæmme deres vækst.
2. Ketogen diæt som redskab: En ketogen diæt (meget lavt kulhydrat, højt fedt) kan tvinge kroppen til at bruge ketonstoffer som brændstof i stedet for glukose.
   Dette skaber et miljø, der er ugunstigt for mange kræftceller, mens det ofte er gavnligt for normale celler.
   Dr. Seyfrieds forskning fremhæver dette som et potentielt supplement til konventionel behandling.
3. Målrettede kosttilskud/urter: Nogle stoffer undersøges for deres evne til at påvirke kræftcellers spredning.
4. Nye lægemidler under udvikling: Forskningen udvikler også medicin, der specifikt blokerer enzymer, som kræftceller bruger til at omdanne sukker og andre næringsstoffer (f.eks. stoffer der hæmmer Hexokinase, PKM2 eller Glutaminase).
5. Forstå tumorens “nabolag”: Kræftceller samarbejder med cellerne omkring sig. Ved også at påvirke disse “nabo-cellers” metabolisme kan man skabe et mere fjendtligt miljø for tumoren.

Vigtigt: Diætetiske tilgange bør ses som potentielle supplerende strategier og om ønsket, implementeres i samarbejde med din behandler. Målet er at udnytte kræftcellers metaboliske sårbarhed for at forbedre effekten af behandlingen og din krops generelle sundhed.

Målretning af kræftmetabolismen – om udsultning af kræft

Resumé

Denne gennemgang forsøger at give en mere udførlig introduktion til konceptet om at målrette kræftbehandling ved at benytte kræftcellers unikke metabolisme som en behandlingsstrategi. Den forklarer, hvordan kræftceller, i modsætning til normale celler, ofte udviser Warburg-effekten (aerob glykolyse) for at understøtte hurtig vækst og overlevelse. Jeg kommer ind på historien bag denne opdagelse, de metaboliske veje (glukose, glutamin, lipider) der er centrale terapeutiske mål, og hvordan tumormikromiljøet og diætetiske tilgange spiller ind. Den fremhæver også kliniske forsøg med metaboliske inhibitorer (hæmmere) og de udfordringer og perspektiver, der er forbundet med denne lovende, men komplekse tilgang til kræftbehandling.

1. Introduktion: Forståelse af kræftcellers metaboliske sårbarhed

Energi

For at opretholde liv og funktion er alle celler i vores krop afhængige af en konstant forsyning af energi. Denne energi produceres primært gennem metaboliske processer, hvor næringsstoffer som glukose omdannes til adenosintrifosfat (ATP), cellens primære energivaluta (1).

Hos normale celler er der en fin balance mellem to hovedveje for energiproduktion: glykolyse og oxidativ fosforylering (OXPHOS). Glykolyse foregår i cellens cytoplasma, hvor glukose nedbrydes til pyruvat og producerer en mindre mængde ATP. Under tilstedeværelse af ilt dirigeres pyruvat primært ind i mitokondrierne, cellens “kraftværker”, hvor det gennemgår citronsyrecyklussen (også kendt som Krebs-cyklussen eller TCA-cyklussen) og efterfølgende OXPHOS, en proces der genererer en langt større mængde ATP (2). Denne effektive energiproduktion er afgørende for normale cellers specialiserede funktioner og vedligeholdelse.

Markante ændringer

Kræftceller udviser imidlertid markante ændringer i deres metaboliske veje sammenlignet med normale celler. For at understøtte deres hurtige vækst, ukontrollerede deling (proliferation) og evne til at overleve i forskellige og ofte fjendtlige mikromiljøer, har kræftceller omprogrammeret deres metaboliske maskineri. Disse ændringer inkluderer en øget optagelse af næringsstoffer, en ændret retning af metaboliske processer (flux) og en ændret regulering af vigtige metaboliske enzymer. Et af de mest karakteristiske træk ved denne metaboliske omprogrammering er Warburg-effekten (2), hvor kræftceller foretrækker glykolyse som deres primære vej til energiproduktion, selv når der er tilstrækkelig ilt til stede. Denne tilsyneladende ineffektive proces giver dog kræftcellerne flere fordele, som bliver gennemgået herunder.

Målrette sårbarheder

Konceptet om at målrette disse unikke metaboliske sårbarheder i kræftceller repræsenterer en lovende strategi inden for kræftbehandling. Ved at hæmme de energi- og biosyntetiske veje, der er afgørende for tumorens vækst og overlevelse, håber forskere at kunne begrænse kræftcellernes proliferation, fremkalde celledød (apoptose) og i sidste ende kontrollere sygdommens udvikling (3).

Denne beskrivelse vil forsøge at dykke dybere ned i det videnskabelige grundlag for en sådan tilgang, med fokus på de centrale metaboliske veje, der er identificeret som potentielle terapeutiske mål, og de forskellige strategier, der anvendes i forsøget på at “udsulte” kræftceller. Også udfordringer og det kliniske potentiale ved denne innovative tilgang til kræftbehandling vil blive gennemgået.

2. Det historiske perspektiv: Otto Warburg og aerob glykolyse

Banebrydende observation

I begyndelsen af det 20. århundrede gjorde den tyske biokemiker Otto Warburg en banebrydende observation, der skulle revolutionere vores forståelse af kræftmetabolisme (3). Han opdagede, at kræftceller udviste et usædvanligt højt forbrug af glukose og en markant produktion af laktat (mælkesyre), selv i miljøer med tilstrækkelig ilt. Denne observation, der senere blev kendt som Warburg-effekten eller aerob glykolyse, stod i skarp kontrast til den primære metaboliske proces, som normale celler benytter i iltholdige miljøer, nemlig den langt mere effektive oxidative fosforylering (2).

Mekanismen bag Warburg-effekten

Mekanismen bag Warburg-effekten involverer en fundamental ændring i, hvordan kræftceller behandler glukose (i forhold til normale celler) for at generere både energi og de byggesten, der er nødvendige for at skabe nye kræftceller (4). Ligesom normale celler optager kræftceller glukose fra deres omgivelser og omdanner det til pyruvat gennem glykolysen, der foregår i cytoplasmaet. I normale celler transporteres pyruvat under iltrige forhold ind i mitokondrierne for at undergå OXPHOS (se ovenfor), hvilket resulterer i en høj produktion af ATP (omkring 36 ATP-molekyler pr. glukosemolekyle).

Kræftceller afviger fra denne vej ved i vid udstrækning at begrænse brugen af OXPHOS, selv når der er rigeligt med ilt. I stedet omdanner de pyruvat til laktat i cytoplasmaet. Denne proces, kendt som laktatfermentering, regenererer NAD+, et coenzym der er nødvendigt for, at glykolysen kan fortsætte, men den producerer kun en meget begrænset mængde ATP (blot 2 ATP-molekyler pr. glukosemolekyle) (4).

Fordele for kræftceller ved Warburg-effekten

Selvom Warburg-effekten er langt mindre effektiv i forhold til ATP-produktion sammenlignet med OXPHOS, menes det, at denne metaboliske omprogrammering giver kræftceller flere afgørende fordele (5).

For det første muliggør den en hurtig produktion af ATP, hvilket kan være fordelagtigt i områder af tumoren med svingende ilttilgængelighed. For det andet genererer glykolysen vigtige mellemprodukter, der er essentielle for biosyntesen af makromolekyler, såsom ribose til DNA- og RNA-syntese og glycerol og citrat til lipidsyntese, som kræves i store mængder for at opbygge nye celler under hurtig vækst.

Derudover kan den øgede produktion af laktat og det resulterende sure miljø i tumoren fremme tumorinvasion ved at nedbryde det omkringliggende væv og hæmme aktiviteten af immunceller i tumorens mikromiljø, hvilket gør det lettere for kræftcellerne at undgå immunforsvaret (5).

Diagnostisk betydning af Warburg-effekten

Den øgede glukoseoptagelse, der er et kendetegn ved kræftceller på grund af Warburg-effekten, har en vigtig anvendelse inden for kræftdiagnostik. Positron-emissions-tomografi (PET)-scanninger udnytter dette metaboliske særtræk til at detektere tumorer i kroppen (4).

Ved en PET-scanning injiceres en radioaktivt mærket glukoseanalog, typisk 18F-fluordeoxyglukose (18F-FDG), i patientens blodbane. På grund af den forhøjede metaboliske aktivitet og afhængighed af glukose akkumulerer maligne kræftceller en højere koncentration af dette radioaktive sporstof sammenlignet med det omgivende normale væv. Denne forskel i optagelse gør det muligt for læger at visualisere og dermed lokalisere tumorer ved hjælp af PET-scanninger.

Kombinationen af PET-scanninger med computertomografi (CT)-scanninger (PET/CT) giver endnu mere præcise oplysninger ved at kombinere de metaboliske data fra PET med de detaljerede anatomiske billeder fra CT-scanningen. Denne diagnostiske anvendelse understreger den kliniske relevans af Warburg-effekten i håndteringen af kræftsygdomme.

Udviklingen i forståelsen af Warburg-effekten

Vores forståelse af Warburg-effekten og dens rolle i kræftudvikling har udviklet sig betydeligt siden Warburgs oprindelige opdagelse. Warburg fremsatte oprindeligt hypotesen om, at defekte mitokondrier kunne være årsagen til den øgede glykolysehastighed i tumorceller og måske endda en primær årsag til selve kræftudviklingen.

I dag er det dog bredt anerkendt, at genetiske mutationer i onkogener (gener der fremmer kræft) og tumorundertrykkende gener er de primære drivkræfter bag den maligne transformation, og at Warburg-effekten snarere er en konsekvens af disse genetiske ændringer end en primær årsag (6).

Den metaboliske ændring betragtes nu som en tilpasning, der giver kræftceller selektive fordele, såsom evnen til at overleve i miljøer med lavt iltindhold inde i tumorer eller som et resultat af, at kræftgener “lukker ned” for mitokondriernes funktion i programmeret celledød (apoptose) (6).

Ikke desto mindre har Warburg-effekten bevaret sin status som et centralt kendetegn ved kræft og et vigtigt område for terapeutiske tiltag.

Dr. Thomas Seyfried

I nyere tid har Dr. Thomas Seyfried (27) genoptaget og markant videreudviklet denne tankegang. Han er en fremtrædende fortaler for teorien om, at kræft primært er en metabolisk sygdom, hvor mitokondriel dysfunktion spiller en central rolle, i modsætning til det dominerende syn, der fokuserer på genetiske mutationer som den primære årsag. Hans forskning har fokuseret intensivt på, hvordan metaboliske terapier, ikke mindst ketogen diæt og kalorierestriktion, kan påvirke kræftcellers energiforsyning og dermed deres vækst og overlevelse (22).

Seyfried argumenterer for, at beskadiget mitokondriel funktion kan være en primær underliggende faktor i kræft, hvilket driver cellerne til at øge glykolysen som en kompensatorisk mekanisme. Dette perspektiv nuancerer det etablerede syn og fremhæver vigtigheden af metaboliske dysfunktioner i udviklingen og behandlingen af kræft.

Klinisk relevans i dag

Warburg-effekten, der engang blev betragtet som en kuriositet, er i dag en hjørnesten i kræftdiagnostik og et intensivt forskningsområde for udvikling af nye behandlinger. Warburgs observation for næsten et århundrede siden danner grundlag for vores forståelse af kræftcellers unikke metaboliske behov. Denne fundamentale forskel fra normale celler åbnede muligheden for at målrette disse specifikke metaboliske veje terapeutisk. Det faktum, at denne metaboliske ændring kan påvises ved hjælp af PET-scanninger, understreger dens fortsatte kliniske relevans.

Ændringen i synet på Warburg-effekten – fra primær årsag til en følge af genetiske ændringer – har forfinet behandlingsmetoderne. Fokus er nu på de underliggende genetiske processer og på cellernes kommunikations- og reaktionssystemer, der samlet styrer den metaboliske om-programmering.

Mens Warburgs oprindelige hypotese om mitokondriel dysfunktion var vigtig da den kom frem, giver den senere forståelse af, at onkogener og tumorundertrykkende gener orkestrerer dette metaboliske skifte, mulighed for mere målrettede indgreb, der potentielt kan vende eller normalisere kræftmetabolismen.

Det er også vigtigt at bemærke, at Warburg-effekten ikke er ensartet på tværs af alle kræfttyper og stadier, hvilket antyder behovet for personlige strategier til metabolisk målretning, der tager højde for variationer i intensitet og de specifikke mekanismer afhængigt af kræfttypen, dens progressionsstadium og kræftcellernes genetiske sammensætning.

Se også Kræft som metabolisk lidelse

3. Centrale metaboliske veje som terapeutiske mål

Kræftcellers ændrede metabolisme skaber en række potentielle “svage punkter”, som forskere forsøger at udnytte terapeutisk. Ved at målrette specifikke enzymer og transportproteiner, der er afgørende for kræftcellernes energiproduktion og vækst, håber man at kunne forstyrre deres overlevelse. Nedenfor beskrives nogle af de centrale metaboliske veje, der er under intensiv forskning som potentielle mål for kræftbehandling.

Glukosemetabolisme som mål

Glukosemetabolismen spiller en fundamental rolle i kræftbiologi, da den leverer den nødvendige energi og de byggesten til kræftcellernes hurtige vækst og deling (7). Glykolysen, den primære vej for glukosemetabolisme, er særligt vigtig for hurtigtvoksende kræftceller.

Ud over at producere ATP, om end ineffektivt i Warburg-effekten, genererer glykolysen også vigtige mellem-produkter, der er nødvendige for syntesen af aminosyrer, nukleotider og lipider – alle afgørende for opbygningen af ny cellemasse i kræftceller. Det karakteristisk høje glukoseforbrug i mange kræftformer udnyttes som tidligere nævnt, diagnostisk i PET-scanninger (4).

Denne stærke afhængighed af glukose har fået forskere som Dr. Thomas Seyfried til at argumentere for, at en begrænsning af glukosetilgængeligheden via f.eks. ketogen diæt kan være en effektiv terapeutisk strategi (22).

Målretning af Hexokinase (HK)

Et centralt mål i glukosemetabolismen er enzymet hexokinase (HK), der starter glykolysen ved at katalysere (fremme) fosforyleringen af glukose til glukose-6-fosfat (8). Blandt de forskellige varianter af hexokinase, er hexokinase II (HK2) ofte overudtrykt i mange kræftformer og er forbundet med øget vækst og dårligere prognose (8).

Derfor undersøges stoffer, der hæmmer HK2, som mulig kræftbehandling. Eksempler inkluderer 2-deoxy-D-glukose (2-DG) og 3-bromopyruvat (3-BrPA), der har vist lovende resultater i laboratoriestudier. Et nyere stof, benitrobenrazid (BNBZ), er mere specifikt for HK2 og blokerer effektivt kræftcellevækst. En anden strategi er at bruge molekyler (PROTACs) til selektivt at nedbryde HK2-proteinet i kræftceller.

Pyruvat-kinase M2 (PKM2) som mål

Et andet vigtigt enzym i glykolysen er pyruvatkinase M2 (PKM2), der katalyserer det sidste trin i vejen (9). PKM2 findes ofte i højere niveauer i kræft og spiller en rolle i Warburg-effekten. Enzymet kan have forskellige former med forskellig aktivitet, og kræftceller favoriserer en form, der tillader ophobning af byggesten til cellevækst.

Stoffer, der hæmmer PKM2, har vist antitumoral aktivitet i laboratoriet, og det samme gælder stoffer, der aktiverer en anden form af PKM2 i visse kræfttyper. PKM2 har også andre funktioner i cellen, hvilket gør målretning kompleks.

Strategier mod glykolysen

Målretning af forskellige trin i glykolysen giver flere muligheder for at forstyrre kræftcellernes energi og vækst. Hæmning af nøgleenzymer som HK og PKM2 kan blokere vejen og berøve kræftcellerne vigtige ressourcer.

Forskningen i både hæmmere og aktivatorer af disse enzymer viser en kompleksitet i at målrette metabolismen, hvor den specifikke kontekst af kræfttypen er afgørende for den terapeutiske tilgang.

Glutamin-metabolismen

Glutamin, et andet vigtigt næringsstof, fungerer som en betydelig kilde til både energi og byggesten for kræftceller (10). Mange kræftformer er stærkt afhængige af glutamin for deres overlevelse og vækst.

Enzymet glutaminase (GLS) er det første trin i glutamin-metabolismen, og stoffer, der hæmmer GLS, undersøges til anvendelse som kræftbehandling. Derudover øger kræftceller ofte optagelsen af glutamin fra deres omgivelser ved at overudtrykke specifikke transportproteiner på celleoverfladen, som derfor også kan være mål for terapi.

Lipid-metabolismen som mål

Unormal omsætning af fedtstoffer (lipider) er også et kendetegn ved kræft (11). Kræftceller øger ofte deres evne til selv at producere fedtsyrer (de novo lipogenese) og til at optage og nedbryde fedtsyrer (fedtsyreoxidation) for at dække deres behov for energi, signalmolekyler og byggesten til cellemembraner.

Enzymer involveret i fedtsyresyntese, såsom fedtsyresyntase (FASN) og stearoyl-CoA desaturase (SCD), samt enzymet ATP-citrat lyase (ACLY), der forbinder glukose- og fedtstofskiftet, er alle under forskning som potentielle terapeutiske mål. Hæmning af disse enzymer har vist lovende resultater i laboratoriestudier.

Andre metaboliske mål

Ud over glukose, glutamin og lipider undersøges andre metaboliske veje og enzymer som mål. Et eksempel er iso-citrat dehydrogenase (IDH), hvor mutationer i visse kræftformer fører til produktionen af et stof (2-hydroxyglutarat), der fremmer kræftudvikling (12).

Der er udviklet lægemidler, der specifikt hæmmer de muterede former af IDH og disse har vist kliniske fordele ved visse kræfttyper. Dette understreger potentialet i at målrette specifikke metaboliske ændringer der tager udgangspunkt i de genetiske mutationer.

Tabel 1: Centrale metaboliske enzymer målrettet i kræftbehandling

(I får skemaet her – selvom jeg ikke kan påstå, at indholdet står lysende klart for mig – måske er I mere indsigtsfulde…)

Enzym	Rolle i kræftmetabolisme	Eksempler på inhibitorer/aktivatorer under undersøgelse	Relevante kræfttyper
Hexokinase (HK)	Første trin i glykolyse, glukosefosforylering	2-DG, 3-BrPA, BNBZ	Mange kræftformer med øget glykolyse
PKM2	Sidste trin i glykolyse, PEP til pyruvat-konvertering	Shikonin, Compound 3K, TEPP-46	Ovariecancer, prostatacancer, lungekræft, glioblastom
Glutaminase (GLS)	Første trin i glutaminmetabolisme, glutamin til glutamat	CB-839 (Telaglenastat), DON	Trippelnegativ brystkræft, hæmatologiske maligniteter
FASN	Nøgleenzym i de novo-lipogenese (DNL)	Cerulenin, Orlistat, TVB-2640	Prostatakræft, brystkræft, kolorektal kræft, lungekræft
SCD	Omdannelse af mættede til monoumættede fedtsyrer	CAY10566, MK-8245, A939572, CVT-11127	Ovariecancer, glioblastom, hepatocellulært karcinom, lungekræft, brystkræft, prostatakræft
ACLY	Forbinder glukosemetabolisme med fedtsyresyntese	BMS-303141, SB-204990, Bempedoinsyre	Ovariecancer, prostatacræft, lungekræft, brystkræft
IDH	Katalyserer omdannelse af isocitrat til α-ketoglutarat	Ivosidenib, Enasidenib, Vorasidenib, Zotiraciclib	AML, cholangiocarcinom, gliom, chondrosarcom

4. Tumormikromiljøet og metabolisk interaktion

Komplekst netværk

Kræftceller eksisterer ikke isoleret; de interagerer konstant med deres omkringliggende miljø, kendt som tumormikromiljøet (TME) (13). TME består af forskellige celletyper, herunder immunceller, fibroblaster (bindevævsceller), blodkar (endotelceller) og den ekstracellulære matrix (ECM), et komplekst netværk af proteiner og andre molekyler.

Interaktionerne mellem kræftceller og disse komponenter i TME spiller en afgørende rolle i tumorvækst, invasion, metastasering (spredning) og resistens over for behandling. Interessant nok er metabolismen i TME også stærkt involveret i disse processer.

Metabolisk symbiose og konkurrence

Der foregår en kompleks metabolisk interaktion mellem kræftceller og de andre celler i TME. For eksempel kan kræftceller, der primært bruger glykolyse (Warburg-effekten), udskille store mængder laktat. Dette laktat kan optages af andre kræftceller i forskellige områder af tumoren, eller af stromale celler som fibroblaster og endotelceller, der kan bruge det som energikilde via oxidativ fosforylering (14). Denne form for metabolisk “arbejdsdeling” eller metabolisk symbiose kan fremme tumorvækst og -overlevelse.

Omvendt kan der også være metabolisk konkurrence inden for TME. Kræftceller konkurrerer med immunceller om vigtige næringsstoffer som glukose og glutamin (15). Det høje forbrug af glukose i kræftceller kan skabe et glukosefattigt miljø, der hæmmer aktiviteten af visse immuncelletyper, såsom cytotoksiske T-celler, der er afgørende for at dræbe kræftceller. Ligeledes kan mangel på andre næringsstoffer i TME påvirke immunresponset negativt.

Metabolisk omprogrammering af TME-komponenter

Kræftceller kan også aktivt omprogrammere metabolismen i de andre celler i TME for at fremme deres egen overlevelse og vækst. For eksempel kan kræftceller udskille signalmolekyler, der inducerer en “kræftassocieret fibroblast” (CAF)-fænotype i normale fibroblaster. CAFs udviser en ændret metabolisme og producerer vækstfaktorer, cytokiner og ECM-komponenter, der understøtter tumorvækst, angiogenese (dannelse af nye blodkar) og immunsuppression (16).

Mere konkret kan kræftceller udskille:

• Cytokiner: Der er små signalproteiner, der kan påvirke immunceller og andre celletyper i TME. Eksempler inkluderer TGF-beta og TNF-alfa.
• Kemokiner: En undergruppe af cytokiner, der specifikt tiltrækker immunceller og andre celler til tumoren. Eksempler inkluderer CXCL12.
• Vækstfaktorer: Proteiner, der stimulerer cellevækst og -deling. Eksempler inkluderer VEGF (vaskulær endotelial vækstfaktor), der fremmer dannelse af nye blodkar (angiogenese), og PDGF (platelet-derived growth factor).
• Enzymer: Kræftceller kan udskille enzymer som matrixmetalloproteinaser (MMPs), der nedbryder den ekstracellulære matrix og letter invasion og metastasering.
• Metabolitter: Affaldsprodukter fra kræftcellernes ændrede metabolisme, som laktat, kan påvirke pH-værdien i TME og påvirke funktionen af immunceller og fibroblaster.
• Ekstracellulære vesikler (EV’er): Små blærer, der frigives fra celler og indeholder proteiner, RNA og andre molekyler, som kan overføres til andre celler og ændre deres funktion.

Terapeutiske konsekvenser af TME-metabolismen

Forståelsen af de metaboliske interaktioner i TME giver nye muligheder for terapeutisk intervention (behandling). Ved at målrette metabolismen, ikke kun i kræftcellerne, men også i de understøttende celler i TME, kan man potentielt skabe et mere ugunstigt miljø for tumorvækst og forbedre effekten af andre behandlinger, såsom immunterapi.

For eksempel kan hæmning af laktat-transportører (MCT1 og MCT4) på både kræftceller og stromale celler (understøttende væv) forstyrre den metaboliske symbiose og potentielt hæmme tumorvækst (14). Ligeledes kan strategier, der sigter mod at “genoplive” metabolismen i immunceller i TME, forbedre deres evne til at bekæmpe kræft.

Metabolisk heterogenitet inden for tumorer

Det er vigtigt at bemærke, at der ofte er betydelig metabolisk heterogenitet (variation) inden for en enkelt tumor (17). Kræftceller i forskellige områder af tumoren kan have forskellig adgang til næringsstoffer og ilt, hvilket kan føre til forskelle i deres metaboliske profiler.

Celler i iltfattige (hypoxiske) områder af tumoren er ofte mere afhængige af glykolyse, mens celler tættere på blodkar kan have en højere grad af oxidativ fosforylering.

Denne metaboliske heterogenitet kan have betydning for behandlingsresponset, da forskellige metaboliske profiler kan gøre cellerne mere eller mindre følsomme over for specifikke metaboliske inhibitorer (hæmmere).

5. Klinisk translation og terapeutiske strategier i udvikling

De lovende resultater fra præklinisk forskning i målretning af kræftmetabolismen er i stigende grad ved at blive omsat til klinisk praksis. Adskillige inhibitorer af centrale metaboliske enzymer er i øjeblikket under evaluering i kliniske forsøg, enten som enkeltstående behandlinger eller i kombination med andre anti-cancerlægemidler.

Inhibitorer i kliniske forsøg

Som tidligere nævnt er inhibitorer (hæmmere) af glutaminase (f.eks. telaglenastat/CB-839), MCT1 (f.eks. AZD3965) og IDH (f.eks. ivosidenib, vorasidenib) blandt de metaboliske lægemidler, der har vist lovende resultater i tidlige kliniske studier (18). Telaglenastat, en oral glutaminaseinhibitor, er blevet undersøgt i kombination med andre behandlinger ved forskellige fremskredne solide tumorer.

AZD3965, en selektiv inhibitor af MCT1 og MCT4, er blevet evalueret i fase I kliniske forsøg og har vist sig at være veltolereret og have en effekt på tumormetabolismen.

Inden for IDH-inhibitorer har ivosidenib og enasidenib i USA, opnået FDA-godkendelse til behandling af visse former for akut myeloid leukæmi (AML) med specifikke IDH1- eller IDH2-mutationer, hvilket understreger den kliniske validitet af at målrette kræftspecifikke metaboliske ændringer.

Vorasidenib er en anden IDH-inhibitor, der har vist signifikant forbedring i progressionsfri overlevelse hos patienter med lavgradige (lav-aggressive) gliomer med IDH1- eller IDH2-mutationer og er i USA blevet FDA-godkendt til denne indikation.

Bempedoinsyre, en inhibitor af ACLY, er godkendt til kolesterolsænkning, men dens potentiale som et anticancer-lægemiddel undersøges også i kliniske studier.

Ketogen diæt

Dr. Thomas Seyfried har været en drivende kraft bag forskningen i og fortalervirksomheden for brugen af ketogen diæt i kliniske forsøg, især ved aggressive kræftformer som glioblastom. Hans arbejde har bidraget til at initiere (starte) og forme mange af de studier, der evaluerer diætens gennemførlighed, sikkerhed og potentiale til at påvirke tumorvækst og patientoverlevelse. Dette ofte i kombination med standardbehandlinger eller andre metaboliske inhibitorer som 6-diazo-5-oxo-L-norleucin (DON) (26).

Kombinations-terapier

En vigtig strategi for at forbedre effektiviteten af metaboliske inhibitorer (hæmmere) og overvinde potentielle resistensmekanismer er at kombinere dem med andre former for kræftbehandling, såsom kemoterapi, strålebehandling, immunterapi eller andre målrettede terapier (19). For eksempel undersøges kombinationen af glutaminaseinhibitorer med kemoterapi ved visse kræfttyper. Prækliniske studier har også antydet synergistiske effekter ved kombination af ACLY-hæmning med PD-L1-blokade (en type immunterapi) for at forbedre immunresponset mod tumorer. Ligeledes evalueres kombinationer af hexokinase- og PKM2-inhibitorer med traditionelle kemoterapeutiske midler for at øge følsomheden og forbedre behandlingsresultaterne.

Udfordringer og perspektiver

Udviklingen af effektive og selektive metaboliske inhibitorer er ikke uden udfordringer. Mange metaboliske veje er tæt forbundne, og de enzymer, der er mål for terapi, spiller ofte også vigtige roller i normale cellers funktion, hvilket øger risikoen for toksicitet og bivirkninger. Derudover kan kræftceller udvikle resistensmekanismer over for metaboliske inhibitorer ved at aktivere alternative metaboliske veje eller ændre udtrykket af målenzymet.

På trods af disse udfordringer er området for metabolisk målretning i kræftbehandling fortsat et lovende felt med betydeligt potentiale. Den voksende forståelse af de komplekse metaboliske ændringer i kræft og interaktionerne i tumormikromiljøet baner vejen for udvikling af mere specifikke og effektive terapeutiske strategier.

Fremtidige forskningsbestræbelser vil sandsynligvis fokusere på at identificere biomarkører, der kan forudsige, hvilke patienter der vil have mest gavn af specifikke metaboliske terapier, udvikle mere selektive inhibitorer med færre bivirkninger og udforske nye kombinationsstrategier, der kan angribe kræftceller på flere metaboliske fronter samtidig.

Tabel 2: Eksempler på kliniske forsøg med metaboliske inhibitorer

Målenzym	Inhibitor(er)	Kræfttype(r)	Fase	Status
Glutaminase	CB-839	Forskellige solide tumorer og hæmatologiske tumorer	I-II	Igangværende/afsluttet
MCT1	AZD3965	Forskellige solide tumorer	I	Afsluttet
IDH1	Ivosidenib	AML, cholangiocarcinom, chondrosarcom, gliom	I-III	Godkendt til visse indikationer
IDH1/2	Vorasidenib	Lavgradige gliomer	III	Godkendt
ACLY	Bempedoinsyre	Dyslipidæmi (undersøges også i kræft)	III	Godkendt til dyslipidæmi

6. Kan kræft sultes med diætetiske tilgange

Seyfrieds centrale tese

Idéen om at påvirke kræft gennem diætetiske ændringer, især ved at begrænse glukose via ketogen diæt, er et forskningsområde, som Dr. Thomas Seyfried har været en pioner indenfor og fortsat dedikerer sin forskning til. Hans centrale tese, udførligt beskrevet i hans bog ‘Cancer as a Metabolic Disease’ (25) er, at kræft grundlæggende er en sygdom forårsaget af beskadiget mitokondriel respiration, hvilket tvinger celler over på fermentering (glykolyse) for energi (26). Han argumenterer passioneret for, at ketogen diæt, ved at reducere blodsukker og insulin og øge ketonstoffer, kan udnytte denne metaboliske sårbarhed og skabe et metabolisk miljø, der er direkte ugunstigt for mange kræftceller, der primært er afhængige af glukose til energi, samtidig med at det understøtter normale cellers sundhed.

Rationalet bag dette koncept er, at ved at berøve kræftceller deres primære brændstofkilder, kan man potentielt hæmme deres vækst og overlevelse (20).

Ketogene diæter, som er karakteriseret ved et meget lavt indhold af kulhydrater og et højt indhold af fedt, tvinger kroppen til at skifte sit primære energisubstrat fra glukose til ketonstoffer. Dette skifte i energikilde menes at skabe et metabolisk miljø, der er ugunstigt for kræftceller, som i mange tilfælde er stærkt afhængige af glukose. Ligeledes undersøges begrænsning af glutamin-indtaget som en mulig strategi, da mange kræftceller har et øget behov for denne aminosyre til både energiproduktion og biosyntese (21).

Se også Ketogen kost – LCHF

Se også Carnivore diæt

Klinisk evidens for diætetiske interventioner

Selvom prækliniske studier i cellekulturer og dyremodeller har vist visse lovende resultater for diætetiske interventioner i specifikke kræfttyper, er den robuste kliniske evidens hos mennesker stadig begrænset og kompleks (22). Ketogene diæter har i nogle mindre kliniske studier vist sig at være gennemførlige og have minimale bivirkninger hos visse patientgrupper med specifikke kræftformer, såsom glioblastom (en aggressiv hjernetumor). Disse studier har i nogle tilfælde rapporteret om stabilisering af sygdommen eller endda en vis tumorreduktion. Imidlertid er det vigtigt at bemærke, at effektiviteten af diætrestriktion ser ud til at variere betydeligt afhængigt af kræfttypen, det genetiske sammensætning/oprindelse af tumoren og individuelle patientfaktorer.

Når det gælder glutaminrestriktion, er billedet endnu mere komplekst. Kroppen er i stand til selv at producere glutamin, og kræftceller kan potentielt tilpasse sig og skaffe glutamin fra andre metaboliske veje eller fra nedbrydning af proteiner (21). Dette gør det vanskeligt at opnå en effektiv systemisk glutaminbegrænsning udelukkende gennem diæten uden potentielt at forårsage betydelig underernæring og andre negative helbredseffekter.

Nogle mindre kliniske studier, herunder undersøgelser inspireret af Dr. Seyfrieds arbejde, har vist, at ketogen diæt kan være gennemførlig og som nævnt ovenfor, have visse effekter hos patienter med specifikke kræftformer som glioblastom, men mere omfattende forskning er nødvendig.

Misforståelser omkring “udsultning af kræft”

Der eksisterer udbredte misforståelser, især i populærkulturen og på internettet, om at kræft kan behandles effektivt ved blot at reducere det generelle fødeindtag eller drastisk begrænse kulhydrater for at “udsulte” tumorer.

Det bør her nævnes, at førende onkologer stadig understreger vigtigheden af, at kræftramte opretholde en sund og afbalanceret kost for at understøtte deres generelle helbred, bevare muskelmasse, styrke immunforsvaret og forbedre tolerancen over for konventionelle kræftbehandlinger som kemoterapi og strålebehandling (23).

Alvorlig og ukontrolleret begrænsning af næringsstoffer kan føre til underernæring, vægttab, muskelsvind (kakeksi) og en generel forværring af patientens tilstand, hvilket kan have alvorlige og endda livstruende konsekvenser.

Derfor bør diætetiske interventioner hos kræftpatienter overvejes som potentielle supplerende strategier og kun implementeres under vejledning og tilsyn af kvalificeret sundhedspersonale.

Man bør aldrig betragte en diæt – hvor effektiv den måtte forekomme at være – som et tiltag der kan stå alene som behandling for kræft. (Jeg mener nu ikke at ketogen kost giver særlig stor risiko for muskeltab, da der normalt indgår relativt store mængder protein (og fedt), men muligvis risiko for vitaminmangler).

Det skal i denne sammenhæng nævnes, at Dr. Seyfrieds tilgang, selvom den er restriktiv, er baseret på en specifik videnskabelig hypotese og adskiller sig fra mere generelle og uinformerede “sultediæter”.

Rollen af evidensbaseret ernæringsvejledning

Selvom ideen om at “udsulte kræft” gennem diætetiske indgreb er teoretisk tiltalende og har vist visse lovende resultater i prækliniske modeller, er det videnskabelige grundlag for dens brede effektivitet hos mennesker stadig under udvikling og kræver omhyggelig fortolkning (22).

Det er biologisk plausibelt, at begrænsning af næringsstoffer, som kræftceller er stærkt afhængige af (f.eks. glukose), potentielt kan hæmme deres vækst. Imidlertid gør den menneskelige krops komplekse metaboliske system og kræftcellernes bemærkelsesværdige evne til at tilpasse sig ændringer i deres miljø det udfordrende, effektivt at “udsulte” tumorer gennem diæt alene, uden også at påvirke patientens generelle helbred negativt.

Derfor bør diætetiske indgreb betragtes som potentielle supplerende strategier, der kan anvendes i kombination med konventionelle kræftbehandlinger. Mens ekstreme og ukontrollerede diætrestriktioner frarådes kraftigt, kan specifikke diætetiske tilgange, såsom superviseret ketogen diæt, potentielt spille en understøttende rolle i behandlingen af visse kræftformer hos udvalgte individer, når de integreres i en omfattende behandlingsplan og følges nøje af et tværfagligt behandlingsteam. Der er dog behov for mere omfattende og veldesignede kliniske studier for at definere de specifikke kontekster (kræfttyper, stadier, patientkarakteristika) og de præcise protokoller, hvor disse diætetiske indgreb kan være gavnlige og sikre.

Forskere som Dr. Thomas Seyfried fremhæver vigtigheden af at forstå kræft som en metabolisk sygdom, hvilket potentielt kan åbne for nye diætetiske strategier som supplement til konventionel behandling.

Tabel 3: Diætetiske interventioner ved kræft: Rationale og evidens

Diætetisk intervention	Rationale	Evidens
Ketogen diæt	Begrænser glukose, tvinger kroppen til at bruge ketoner som energikilde	Prækliniske studier viser potentiale i visse kræfttyper; begrænset robust klinisk evidens hos mennesker, men viser minimal toksicitet.
Glutaminrestriktion	Begrænser tilgængeligheden af en vigtig næringsstof for kræftceller	Kræftceller kan producere glutamin selv eller optage det fra andre kilder; begrænset evidens for effektivitet som monoterapi.

7. Konklusion: Fremtiden for målretning af kræftmetabolismen

Betydelige fremskridt

Målretning af kræftcellers unikke metabolisme som en behandlingsstrategi har sikret betydelige fremskridt i vores forståelse af de komplekse metaboliske ændringer, der kendetegner kræftceller, og i udviklingen af terapeutiske strategier, der specifikt sigter mod at udnytte disse metaboliske sårbarheder (24).

Fra den banebrydende opdagelse af Warburg-effekten for næsten et århundrede siden har forskningsfeltet udviklet sig markant, og i nyere tid har forskere som Dr. Thomas Seyfried spillet en afgørende rolle i at genoplive og videreudvikle den metaboliske teori om kræft.

Betydelige udfordringer forude

På trods af disse fremskridt er der stadig betydelige udfordringer, der skal overvindes for at realisere det fulde potentiale i metabolisk målrettet kræftbehandling. At opnå tilstrækkelig selektivitet for kræftceller, minimere toksicitet for normale celler, at forstå og overvinde de komplekse mekanismer for resistensudvikling og effektivt at omsætte lovende prækliniske resultater til bred klinisk succes er fortsat centrale forskningsområder.

Spændende muligheder

Forskningen i målretning af kræftmetabolismen, fra de tidlige observationer af Otto Warburg til det fortsatte og dedikerede arbejde af nutidige forskere som Dr. Thomas Seyfried, lover fortsat spændende muligheder for udvikling af nye behandlingsstrategier. Hans insisteren på at betragte kræft primært som en metabolisk sygdom har inspireret til fornyet interesse i diætetiske tilgange (som supplerende behandling) og har ført til kliniske forsøg, især inden for aggressive kræftformer som glioblastom.

Sammenfattende er målretning af kræftmetabolismen et yderst lovende terapeutisk område, og Dr. Thomas Seyfrieds bidrag har været afgørende for at fremme forståelsen af diæters rolle i denne sammenhæng.

Kombinerede behandlingsstrategier

Det fulde potentiale kræver fortsat intensiv forskning, innovative teknologiske fremskridt og et skift mod mere personlige og kombinerede behandlingsstrategier. Integrationen af metabolisk målretning, herunder de diætetiske strategier som Dr. Seyfried fremhæver, med andre banebrydende kræftterapier, såsom immunterapi, kan åbne op for nye og mere effektive måder at behandle denne komplekse og udfordrende sygdom.

Samtidig er det afgørende at håndtere udbredte misforståelser om diætetiske tilgange og sikre, at patienter modtager evidensbaseret ernæringsvejledning som en integreret del af deres kræftbehandling.

Se også Ernæring og Kost

Se også Integrativ Onkologi

Se også Kræft som metabolisk lidelse

Fortsættes…

(til menu)

Referencer

(1) Cell Biology & Cell Metabolism (Journal of Cell Biology, 2020)

(2) Energy Boost: The Warburg Effect Returns in a New Theory of Cancer  (Journal of the National Cancer Institute, dec. 2004)

(3) On the origin of cancer cells (Science, 1956)

(4) PET Scans for Cancer Detection (National Cancer Institute, 2023)

(5) Understanding the Warburg effect: the metabolic requirements of cell proliferation (PubMed, maj 2009)

(6) Hallmarks of Cancer: New Dimensions (PubMed, Cancer Discovery, januar 2022)

(7) The Warburg effect: why and how do cancer cells activate glycolysis in the presence of oxygen? (PubMed, april 2008)

(8) Tristetraprolin-mediated hexokinase 2 expression regulation contributes to glycolysis in cancer cells (PubMed, Journal of Bioenergetics and Biomembranes, marts 2019)

(9) The Role of Pyruvate Kinase M2 in Cancer Metabolism (PubMed 2015)

(10) Glutamine and cancer: metabolism, immune microenvironment, and therapeutic targets (PubMed, Genes & Development, jan. 2024)

(11) Lipid metabolism in cancer (PubMed, FEBS Journal, april 2025)

(12) IDH mutations in cancer and progress toward therapeutic strategies (PubMed, Annual Review of Pharmacology and Toxicology, april 2016)

(13) The tumour microenvironment creates a niche for the self-renewal of tumour-promoting macrophages in colon adenoma (Nature, feb. 2018)

(14) Targeting lactate-fueled respiration selectively kills hypoxic tumor cells in mice (Journal of Clinical Investigation, nov. 2008)

(15) Reprogramming glucose metabolism of tumors to enhance cancer immunotherapy (Trends in Pharmacological Sciences, april 2025)

(16) The biology and function of fibroblasts in cancer (Nature Reviews Cancer, aug. 2016)

(17) The Heterogeneity of Cancer Metabolism (Open Access, 2021)

(18) Targeting Metabolic Vulnerabilities to Combat Drug Resistance in Cancer Therapy (PubMed, MDPI, jan. 2025)

(19) Metabolic vulnerabilities in cancer and therapeutic opportunities (Nature Reviews Clinical Oncology, august 2020)

(20) Cancer as a metabolic disease: on the origin, management, and prevention of cancer (John Wiley & Sons, 2012)

(21) Glutamine Addiction: A New Therapeutic Target in Cancer (PubMed, aug. 2010)

(22) Ketogenic diet in cancer therapy (PubMed, feb. 2018)

(23) Cancer Cachexia: Mechanisms and Clinical Implications (PubMed, juni 2011)

(24) Food Iminosugars and Related Synthetic Derivatives Shift Energy Metabolism and Induce Structural Changes in Colon Cancer Cell Lines (MDPI, Trends in Cancer, foods, april 2025)

(25) Bog: Cancer as a Metabolic Disease: On the Origin, Management, and Prevention of Cancer (Af Dr. Thomas Seyfried, Amazon)

(26) Treating Pancreatic Cancer: Could Metabolism—Not Genomics—Be the Key? (Cancer Commons, april 2024)

(27) Thomas N. Seyfried (Boston Colleges hjemmeside)

Links – øvrige

Expert says ketogenic diet ‘prevents’ and ‘destroys’ cancer – best foods to eat (Get Surrey)

Cancer som metabolisk lidelse, Den rigtige vej (Carsten Vagn Hansen, DSOM)

Video: Dr. Thomas Seyfried reveals: Cancer is a Metabolic Disease, not Genetic! (Dr. Thomas Seyfried Charity Channel, YouTube)

Investigating metabolic mechanisms driving childhood brain cancer (Children With Cancer, UK)

Bog: Cancer as a Metabolic Disease (Af Thomas Seyfried)

Thomas N. Seyfried (Boston Colleges hjemmeside)

Thomas Seyfried’s Metabolic Theory of Cancer and How The Paleo Diet Could Help Curtail the Disease (The Paleo Diet)

Targeting the Mitochondrial-Stem Cell Connection in Cancer (Journal of Orthomolecular Medicine)

Treatment: A Hybrid Orthomolecular Protocol (Journal of Orthomolecular Medicine)

How breast cancer goes hungry (Cold Spring Harbor Laboratory)

Cancer som metabolisk lidelse (IOM)

How to starve cancer (Jane McLellands hjemmeside)

Insulinresistens spiller vigtig rolle ved kræft (Science News.dk)

Forskningsgruppeleder: Kronisk forhøjet insulin kan drive kræftrisiko ved svær overvægt (Onkologisk Tidsskrift)

Metabolism of primary high-grade serous ovarian carcinoma (HGSOC) cells under limited glutamine or glucose availability (PubMed)

The Warburg Effect: How Does it Benefit Cancer Cells? (PubMed, 2017)

The Warburg effect in tumor progression: Mitochondrial oxidative metabolism as an anti-metastasis mechanism (PubMed)

On the Origin of the Warburg Effect in Cancer Cells: Controlling Cancer as a Metabolic Disease (Asian Pacific Journal of Cancer Biology)

Metabolic Signature of Warburg Effect in Cancer: An Effective and Obligatory Interplay between Nutrient Transporters and Catabolic/Anabolic Pathways to Promote Tumor Growth (MDPI)

Function of intramitochondrial melatonin and its association with Warburg metabolism (PubMed, 2025)

• Relevans: Melatonin kan reducere den unormale energimetabolisme i kræftceller ved at genoprette pyruvatindgangen til mitokondrierne, hvilket sænker ROS-niveauerne og hæmmer tumorvækst, hvilket gør det til en potentiel behandling mod kræft.

Video: The Cancer Doctor: “This Common Food Is Making Cancer Worse!” (The Diary Of A CEO, interview m professor dr. Thomas Seyfried, YouTube, 2024)

• Indhold: Professor dr. Thomas Seyfried om kræft som en metabolisk sygdom, der “fodres” af glukose, og hans teori om at “sulte” kræftceller via kost og faste.

Siden oprettet:

d. 12.05.25

❤

Hvad du læser på Jeg har Kræft er ikke en anbefaling. Søg kompetent vejledning.